麻風是由麻風分枝桿菌感染易感個體后侵犯皮膚和外周神經，晚期可致殘的慢性傳染病。流行病學研究顯示，暴露于麻風菌的個體只有不足1%會發病，提示宿主的遺傳素質在疾病發生中發揮關鍵作用。自2009年以來，張福仁教授等國內外團隊通過全基因組關聯分析（genome-wide association studies，GWAS）已經鑒定出35個麻風的易感位點，解釋23%的遺傳風險。然而，GWAS發現的關聯位點僅是標簽SNP，并非真正的致病性位點（causal SNP）；另一方面，62.9%的麻風易感位點位于非編碼區，其作用的靶基因并不明確，后續功能研究難以推進。如何發現真正的致病基因及變異，進而闡釋易感區域內關聯位點的生物學意義，一直是后GWAS時代面臨的重大挑戰。

　　11月24日，重點實驗室在《Medcomm》（影響因子9.9）在線發表題為“Genome-wide meta-analysis and fine-mapping prioritize potential causal variants and genes related to leprosy”的文章，該研究通過精細定位首次對全部麻風易感區域進行了系統性表征，明確了與疾病相關的可能致病基因及變異，為后續系統闡釋麻風免疫遺傳學機制奠定了基礎。

　　在這項研究中，共使用6個GWAS數據集（7284例病例和7738例對照）進行了大規模的meta分析，共鑒定出3個新的麻風易感位點（位于CSK, METTL1和MYL2基因所在區域）。隨后利用基于統計學和功能注釋相結合的精細定位方法對麻風易感區域進行系統性表征。利用軟件SusieR確定每個區域候選致病變異的95%的可信集共包含350個變異位點；利用關聯分析結果與全血、皮膚、神經組織eQTL的共定位分析，CADD、SpliceAI、EpiMap、HiChIPdb等軟件和數據庫對位點進行功能注釋，進一步縮小候選致病變異范圍，最終確定了19個致病性位點和14個致病性基因，這些致病性變異主要位于免疫相關或免疫特異性調控元件內。此外，通過對基因集、組織和細胞類型的富集分析進一步證實了免疫相關組織和細胞的關鍵作用，并首次闡明PD-1信號通路在麻風病的發病機制中的作用。該研究通過最大規模的GWAS、精細定位和功能注釋分析，闡明了麻風易感基因潛在的調控和編碼機制，并為構建麻風風險預測模型和篩選易感人群提供關鍵的數據支持。

　　我院王真真研究員、劉亭亭副研究員為該文章共同第一作者，張福仁教授、劉紅教授為共同通訊作者。研究獲得山東第一醫科大學學術提升計劃項目(2019LJ002)和國家自然科學基金項目(82173430, 82103746, 82230107 和 82273545)的資助。

　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.415


 

通訊員：林穎杰